Vào thứ ba, ngày 17 tháng 8 năm 2016, ít giờ sau khi tiêu diệt Trung tướng Shepherd, Đại úy John Price và Nikolai đã đưa Soap, đang trong tình trạng nguy kịch khỏi cứ điểm Hotel Bravo ở Afghanistan để tới một nơi trú ẩn tại Himachal Pradesh thuộc miền Bắc Ấn Độ. Ở đây có lực lượng trung thành với chính phủ ôn hoà Nga mà Nikolai là một thành viên đóng giữ. Trong khi Soap đang được chăm sóc thì lực lượng của Vladimir Makarov tấn công để thủ tiêu những thành viên cuối cùng của Task Force 141. Do bác sĩ bị trúng đạn và mất mạng, Yuri, binh sĩ tốt nhất của Nikolai (cựu đặc nhiệm Spetsnaz), vốn có mối thù từ trước với Makarov, đã tiêm cho Soap một liều adrenaline, giúp cho tim của anh tiếp tục đập, rồi mở một đường máu để rút lui đến một địa điểm an toàn khác. Nikolai chỉ cho Price vị trí 1 hầm ngầm gần đó có chứa một UGV (Unmanned ground vehicle) của Nga và yêu cầu anh sử dụng nó để chống lại những đợt lính đánh thuê của Makarov đang đổ xuống liên tiếp từ trực thăng. Price quyết định để Yuri điều khiển cỗ máy còn ông cùng Soap và Nikolai sẽ lên trực thăng sau đó vòng lại đón Yuri sau. Yuri đã dùng chiếc UGV bắn hạ rất nhiều lính đánh thuê và trực thăng vũ trang đồng thời lên được trực thăng của Nikolai, tiếp tục chiến đấu cho 141.

Cũng tại thời điểm đó, cuộc Thế chiến thứ 3 tiếp tục diễn ra với quy mô mặt trận chỉ còn ở bờ đông nước Mỹ. Một đội Lực lượng Delta với mật danh Metal gồm các thành viên Frost (Metal 0-4), Grinch (Metal 0-3), Truck (Metal 0-2, chỉ huy phó) và Sandman (mật danh Metal 0-1, chỉ huy trưởng, người đã chiến đấu cùng với Frost, Soap, Price, Ghost và Roach trong chiến dịch Kingfish hòng bắt giữ Makarov 3 năm trước đó) nhận nhiệm vụ tấn công đẩy lùi bộ binh chủ lực Nga rồi đặt thuốc nổ phá hủy trạm phá sóng của Nga nhằm vào không quân Mỹ được đặt trên nóc của Sở giao dịch chứng khoán New York. Việc này đã khơi thông hoạt động của các hệ thống liên lạc và dẫn đường vũ khí của Mỹ. Frost và tổ đội Metal được trực thăng Black Hawk chở đi, anh tiếp tục sử dụng khẩu Minigun gắn trên máy bay bắn hạ nhiều Mi-24 Hind bám đuổi. Metal Team tiếp tục phối hợp với lực lượng SEALs đánh chiếm tàu ngầm chỉ huy Oscar-II của quân Nga tại sông Đông (New York), sử dụng tàu này để bắn các tên lửa chống hạm vào chính các tàu chiến Nga. Chiến tranh ở Mỹ theo đó coi như tới hồi kết.

Ngày 4 tháng 10 năm 2016, Tổng thống Nga Boris Vorshevsky lên máy bay để đến Hamburg tiến hành đàm phán hòa bình với Mỹ trong một cuộc họp thượng đỉnh diễn ra tại đó. Tuy nhiên, kế hoạch trên đã bị phá sản khi máy bay bị người của Makarov chiếm giữ và bị tan thành nhiều mảnh khi đang hạ cánh khẩn cấp xuống sân bay. Mật vụ Andrei Harkov thuộc FSO (Văn phòng bảo vệ Liên bang) cùng đồng đội nỗ lực bảo vệ an toàn cho Tổng thống Vorshevsky nhưng bị Makarov giết hại. Makarov bắt cóc được Tổng thống và ra lệnh cho tay chân tìm Alena, con gái của Tổng thống hòng buộc ông ta cung cấp mật mã khai hỏa kho vũ khí hạt nhân của Nga. Sau khi Soap bình phục, Yuri kể cho anh và Price rằng Makarov gần đây dùng một nhóm phiến quân châu Phi để chuyển một kho hàng bí ẩn vòng qua Sierra Leone rồi đến châu Âu. Do họ không ngăn kịp nên kho hàng này vẫn được vận chuyển đến các thành phố lớn ở châu Âu mà không rõ chứa gì bên trong. Không lâu sau, nhóm SAS bao gồm Marcus và Wallcroft (mật danh Bravo Six), được triệu tập bởi MI5 để điều tra một thùng hàng chưa xác định tới London, nhưng chỉ tóm được những chiếc xe tải mồi nhử, còn xe thật chứa vũ khí hóa học của tập đoàn Fregata. Nó đã bị cho nổ tung ngay giữa đường phố ở thủ đô London, làm một gia đình người Mỹ thiệt mạng và phát tán một lượng lớn khí độc ra xung quanh tháp đồng hồ Big Ben.

Các vụ tấn công hóa học tương tự diễn ra đồng loạt đã không những sát hại rất nhiều dân thường mà còn gây tê liệt các lực lượng phòng thủ châu Âu, mở đầu cho sự đổ bộ của quân đội Nga vào đây. Lực lượng Delta Force trong đó có Frost và Sandman phải di chuyển đến Hamburg để giải cứu Phó Tổng thống Mỹ (mật danh Goalpost) đang bị quân Nga bắt giữ. Dựa vào nguồn tin tình báo mà Price khai thác được từ Waraabe, trùm của một nhóm phiến quân địa phương ở Somalia đã chuyển hàng cho Makarov, quân Mỹ tiến vào Paris phối hợp với GIGN (Đại diện là Sabre và Faucon) bắt giữ tên trùm sản xuất bom người Nga "Volk", trên danh nghĩa là Giám đốc điều hành (CEO) của Fregata. Sau khi bắt giữ được Volk, họ đã chiến đấu trong thành phố để tiến đến điểm tập kết với sự yểm trợ của máy bay AC-130. Do hết toàn bộ hoả lực hạng nặng cũng như lựu khói để chỉ định vị trí yểm trợ, Delta Force đã quyết định gọi oanh tạc thẳng vào tháp Eiffel nhằm chặn đứng bộ binh địch và tòa tháp đã sụp đổ xuống dòng sông Seine ngay sau khi không lực Mỹ với phi đội máy bay A-10 Thunderbolt II dội bom đẩy lùi quân Nga.

Sau khi khai thác được thông tin từ Volk, quân Mỹ đã biết được nơi trú ẩn hiện tại của Makarov. Đó là khách sạn Lustig ở Praha, thủ đô Cộng hòa Séc, nơi mà Makarov triệu tập một cuộc họp giữa với nhân vật chóp bu của hắn ta. Sandman đã báo cho Price biết thông tin trên. Nhóm của Price đã xâm nhập vào thành phố Praha vốn đang bị quân Nga phong tỏa. Tại đây, nhóm Task Force 141 đã gặp lại Kamarov, viên chỉ huy của lực lượng quân đội chính phủ Nga trước đây, cũng đang tìm cách ám sát Makarov cùng quân kháng chiến địa phương. Yuri và Soap lựa chọn vị trí bắn tỉa tại một nhà thờ nằm đối diện với khách sạn Lustig. Còn Price leo lên nóc của khách sạn này. Tuy nhiên, kế hoạch đã bị đổ bể khi Kamarov bị giữ làm con tin và Makarov kích hoạt hai khối thuốc nổ: một được quấn trên người Kamarov, giết chết ông này và suýt lấy mạng Price; và một tại nhà thờ Soap và Yuri chọn làm vị trí ám sát. Trước khi kích nổ khối thứ hai, Makarov đã tiết lộ thân thế thực sự của Yuri khi gọi anh là "bạn của tôi".

Để tránh vụ nổ, Yuri và Soap buộc phải nhảy xuống đất. Nhưng do chịu ảnh hưởng từ vụ nổ, rơi từ độ cao quá lớn và bị những mảnh vỡ từ vụ nổ rơi xuống đè lên người nên vết thương của anh do Shepherd dùng dao đâm ở phần 2 tái phát. Yuri và Price cố đưa Soap chạy thoát đến nơi an toàn nhưng anh không qua khỏi. Trước khi trút hơi thở cuối cùng, Soap cho Price biết rằng Makarov quen Yuri. Sau khi để lại thi thể Soap cùng với khẩu súng lục M1911 - cũng là khẩu súng ông đưa cho Soap khi xưa để giết Zakhaev và lấy nhật kí của anh, Price đã đấm Yuri ngã nhào xuống tầng hầm của tòa nhà trú ẩn, chĩa súng vào đầu Yuri, bắt anh phải tiết lộ về mối quan hệ với Makarov.

Yuri giải thích rằng trong quá khứ, anh ta từng là một thành viên của phiến quân cực đoan và đã kết bạn với Makarov. Sau khi bị ám sát hụt năm 1996, Zakhaev đã chạy trốn trên xe Makarov lái và Yuri ngồi ở ghế sau, vì vậy mà hai người được ban thưởng "quyền lực tha hóa". Yuri còn chứng kiến việc Makarov ra lệnh kích nổ quả bom hạt nhân, làm 30.000 lính Mỹ thiệt mạng tại Trung Đông ở Modern Warfare 1, khiến anh dần bất mãn với Makarov và lý tưởng của phe dân tộc cực đoan. Sau đó, Yuri đã nỗ lực ngăn chặn hành động thảm sát dân thường của Makarov tại sân bay quốc tế Zakhaev 5 năm sau đó và đã tìm cách báo cho lực lượng đặc nhiệm thuộc Tổng cục An ninh liên bang Nga (FSB). Tuy nhiên, ý định của anh đã bị Makarov phát hiện ra, Yuri bị bắt giữ và bị bắn một phát súng vào bụng. Yuri không ngăn được vụ thảm sát xảy ra vì vết thương nặng, nhưng được may mắn cứu sống. Chính vì vậy, Price đã quyết định tiếp tục sát cánh với Yuri.

Sau khi xâm nhập vào lâu đài của Makarov gần Praha và biết được nơi Tổng thống Vorshevsky bị giam giữ, Price và Yuri đã báo tin cho Delta Force biết kế hoạch bắt cóc Alena của nhóm ly khai cực đoan. Hiện Alena Vorshevsky đang trốn cùng đội cận vệ trong 1 phòng ở tầng 5 khách sạn đối diện tòa nhà Reisdorf tại Berlin. Tuy tổ Metal không ngăn chặn được vụ bắt cóc đồng thời tổ Onyx đã thiệt mạng do trực thăng trúng tên lửa của Nga lúc đổ bộ và tổ Granite hi sinh do rơi vào bẫy chất nổ của quân Nga đặt ngay trong khách sạn, nhưng Delta Force đã biết được nơi mà kẻ thù giam giữ cha con Tổng thống Nga là một mỏ kim cương ở Siberia. Tổ Metal thuộc Delta Force (không có sự tham gia của Frost) và 3 người thuộc TF 141 (tính thêm Nikolai) đã tiến hành chiến dịch giải cứu con tin trước khi Makarov có được mật mã của kho vũ khí hạt nhân. Nếu đảm bảo được tính mạng của cha con Tổng thống Nga thì cuộc xung đột giữa Nga với phương Tây sẽ chấm dứt, và nhóm 141 sẽ được giải oan. Trong chiến dịch này, Sandman, Grinch và Truck đã ở lại cầm chân đối phương để Price, Yuri và Tổng thống Vorshevsky rút lên trực thăng an toàn. Họ đã hi sinh khi toàn bộ mỏ kim cương bị sập.

Ngày 21 tháng 1 năm 2017, ba tháng sau khi kết thúc Thế chiến thứ 3, Price và Yuri truy tìm Makarov tại khách sạn Ốc đảo nằm ở Burj Al Arab tại Dubai để trả thù cho cái chết của Soap. Trong trang phục chống đạn hạng nặng Juggernaut, họ đã tấn công khách sạn. Trên đường tấn công, họ đã dùng súng máy PKP Pecheneg gắn kèm kính ngắm bắn hạ 1 trực thăng vũ trang của Makarov nhưng cũng để cháy mất bộ Juggernaut và Yuri bị một cọc thép đâm qua người do 1 tên lửa bắn từ trực thăng khác làm sập một phần khách sạn. Chạy thoát được lên nóc tòa nhà, Makarov cố gắng leo lên một chiếc trực thăng nhưng Price đã theo kịp, diệt được hai viên phi công, cho máy bay rơi trở lại nóc khách sạn. Khi đấu tay đôi với Makarov, Price đã bị thương và tưởng như sắp bị giết. Bất ngờ, Yuri trở lại bắn 1 phát trúng vai Makarov nhưng cuối cùng bị Makarov hạ sát. Trong lúc Makarov sơ hở, Price đã lao đến xô ngã, đấm liên tiếp vào mặt Makarov rồi quấn 1 sợi dây cáp vào cổ hắn và đập vỡ lớp kính bên dưới họ. Khi cả hai rơi xuống bên dưới thì Makarov bị treo cổ lên nóc tòa nhà và chết ngay lập tức. Nhiệm vụ đã hoàn thành, trong tiếng còi xe cảnh sát, Price bật lửa, rít điếu xì gà hút, làn khói hiện ra đầy vô định...